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1 feb. 2014

Haplotipo antecesor, evolución de la longitud de las repeticiones y enfermedad de Huntington

En una carta al editor, Daniel Falush, investigador del Departamento de Microbiología en la Universidad de Cork (Irlanda), presenta un modelo evolutivo a propósito de la publicación de Warby y colaboradores en el American Journal of Human Genetics (2009). En el artículo original, el grupo de Warby establece una correlación entre los elementos cis y el número de repeticiones en el gen de la huntingtina. Los elementos cis hacen referencia a segmentos de DNA localizados en la misma molécula que el gen de la huntingtina y que parecen representar un factor de predisposición a la expansión de los tripletes CAG. 
Repeticiones CAG

                                             
El modelo evolutivo empleado por Falush pretende explicar a través del efecto fundador la relación entre el número de repeticiones del triplete CAG y la incidencia de la enfermedad en los distintos haplotipos, sin necesidad de recurrir a elementos cis. Este efecto fundador se produce cuando unos pocos miembros de una población original establecen una nueva colonia. Las consecuencias derivadas del pequeño tamaño poblacional inicial de la colonia son la reducción de la variabilidad genética (aunque la población aumente su tamaño, los genes portados por los individuos serán con más frecuencia los de la población de origen) y el efecto de las mutaciones aleatorias, que en una población de menor tamaño tendrá mayores consecuencias.

En este punto, es importante describir que las mutaciones en las repeticiones CAG en individuos con enfermedad de Huntington (HD) se encuentran sesgadas “al alza” (es más probable que se de un incremento en el número de repeticiones que una disminución) y son dependientes de la longitud (las repeticiones más largas tienen más probabilidad de mutación).

En el modelo de simulación se puede ver la distribución hipotética de la longitud de las repeticiones en una población infinita, en la cual se eliminan de inicio las longitudes de 50 o más para incluir el efecto de la selección natural. En una población pequeña, ciertos haplotipos alcanzarán una alta frecuencia, lo que conlleva que exista también una mayor frecuencia en las repeticiones presentes en ese haplogrupo. La simulación incluye tres haplotipos iniciales, con una frecuencia de 1/3 y repeticiones iniciales de 17, 23 y 32. Con la selección natural actuando en las repeticiones a partir de 50, se puede observar que tras 2000 generaciones, la frecuencia del haplotipo con 32 repeticiones es prácticamente despreciable y causa la enfermedad con una frecuencia mucho menor que el haplotipo de 17 repeticiones.

De este modelo también se obtiene un resultado que contradice la idea de que la incidencia de la enfermedad aumentaría indefinidamente en el tiempo como resultado del sesgo “al alza”, ya que la mutación (dependiente de la longitud de las repeticiones) está actuando sobre los haplotipos portadores de un mayor número de repeticiones y la selección natural está actuando sobre ellos.

Warby y colaboradores proponen tres argumentos en contra del efecto fundador: (1) La elevada frecuencia de la HD y la variedad en el haplotipo antecesor en humanos comparado con otras enfermedades por expansión de trinucleótidos se puede explicar, en parte, por la deriva genética que conduce a la fijación de mutaciones que aumentan la longitud CAG; (2) Dentro de cada haplogrupo se genera constantemente una variación en la longitud CAG, y los polimorfismos de nucleótido único (SNPs) pueden surgir en un antecesor con una longitud de repeticiones atípica en su conjunto; (3) La frecuencia que puede alcanzar un haplotipo entre cromosomas normales y portadores de la enfermedad depende de manera crítica de la longitud de repeticiones del haplotipo del ancestro. El cluster observado en Venezuela, donde varios miles de individuos son portadores del haplotipo relacionado con HD, puede explicarse por la reciente y rápida expansión de la población local en la región; comparado con la amplia población europea que se encuentra establecida desde varios miles de años, haciendo menos probable que exista esa concentración de clusters.

Basado en estos argumentos Falush afirma que no hay necesidad de recurrir a los elementos cis que alteren las propiedades de mutación de las repeticiones CAG. Además, los modelos evolutivos apoyan la idea de que los haplotipos más comunes probablemente no están asociados con elementos cis que causen un aumento general de la inestabilidad de la HD en todas las longitudes de repeticiones CAG. En todo caso, estos elementos estarían asociados con repeticiones más cortas en el haplotipo ancestral, incrementando la tasa de mutación específicamente sobre éstas y causando la distribución bimodal observada por Warby y colaboradores en el haplogrupo A que describen en su artículo.

Traducido y Adaptado al Español por
Dr. Elena Sánchez-Zapardierl