¿Qué es la Enfermedad de Huntington?

Podemos definir la Enfermedad de Huntington como una patología hereditaria, neurodegenerativa, progresiva, que afecta principalmente los ganglios basales del cerebro; causada por una mutación en un gen que se encuentra ubicado en el cromosoma 4, es el gen que codifica para una proteína llamada Huntingtina conocida también como Htt. El tipo de mutación que produce esta enfermedad es una expansión de tripletes CAG, esto trae como consecuencia que la proteína Huntingtina tenga un tamaño particularmente grande, que interfiere con las funciones normales de las Neuronas y que actúa facilitando la muerte de las mismas por diferentes mecanismos entre ellos la formación de agregados. Esta enfermedad se hereda con carácter autosómico dominante, esto quiere decir que cada hijo de un padre o madre afectado tiene un cincuenta porciento (50%) de probabilidad de heredar esta enfermedad. La edad de aparición de los síntomas es muy variable pero en promedio suele oscilar entre los treinta (30) y cincuenta (50) años de edad. Existe la forma juvenil de la enfermedad que aparece de forma precoz entre la infancia y la adolescencia; y la forma tardía que puede aparecer después de los 70 años.

Silenciamiento del gen en la Enfermedad de Huntington

¿Es el silenciamiento del gen tan prometedor como parece para la EH, y qué nos depara el futuro?

Por Dr Ed Wild el 22 de marzo de 2011 Editado por Dr Jeff Carroll ; Traducido por Asunción Martínez

El silenciamiento del gen significa la utilización de molécules especialmente diseñadas para "apagar" el mensaje que utilizan las células para la formación de la proteína huntingtina dañina. Nuestro especialista de HDBuzz sobre silenciamiento del gen explica las técnicas, los resultados hasta ahora y los retos futuros.

Muchos investigadores creen que el silenciamiento del gen es nuestra mejor base para conseguir tratamientos eficaces para la EH en un futuro próximoHemos tenido muchas peticiones de nuestros lectores para que escribamos un artículo sobre el “silenciamiento del gen” — también conocido como el “silenciamiento de la huntingtina”. Este es un área de investigación que genera mucha expectación. Muchas personas han mostrado interés por este tema a raíz de un reciente comunicado de prensa de Lundbeck y de la Universidad de Massachussetts, en el que se anuncia un proyecto de colaboración con el objetivo de desarrollar un “ARN de interferencia (ARNi)” como tratamiento para la EH.

Entonces, ¿qué es el silenciamiento del gen? ¿Cómo funciona? y ¿cómo puede ayudar a los pacientes con EH?

Transtorno Depresivo Mayor

El trastorno depresivo mayor es también conocido como depresión mayor, depresión clínica o depresión unipolar. El término unipolar se refiere a la presencia de uno de los polos, o un extremo de estado de ánimo deprimido estado de ánimo.

La depresión mayor puede manifestarse de diferentes formas. Algunas personas tienen problemas para dormir, pierden peso, y pueden sentirse agitados e irritables. Otros pueden dormir y comer en exceso y sentirse inútil y culpable. Aún otros pueden funcionar razonablemente bien en el trabajo y tener una "cara feliz" delante de los demás, mientras que en el fondo se sienten muy deprimidos y desinteresados en la vida. 

La Zona gris... ¿Qué significa?

Por petición popular, un artículo especial sobre el tema a menudo confuso de los "alelos intermedios" y "de penetrancia reducida" - la "zona gris" que surge con frecuencia cuando hablamos del análisis genético en la enfermedad de Huntington.

Hacerse el análisis genético para la enfermedad de Huntington es un momento de mucha ansiedad. Cuando vas a recoger el resultado lo único que quieres oír es si vas a desarrollar la EH o no. La mayoría de la gente recibe una respuesta clara a esta pregunta, pero para una pequeña minoría, la respuesta no es tan simple, ya que reciben un resultado en la zona "gris" conocida como "alelos de penetrancia reducida" o "alelos intermedios". El significado de estos resultados pueden ser confuso, pero esperamos que este artículo le ayude a aclararlo.

Diagnóstico Genético Preimplantacional: Una alternativa

En algunos casos muy concretos existe un elevado riesgo de transmisión genética de determinadas enfermedades a la descendencia (Hemofilia, Distrofia muscular, Enfermedad de de Huntington). En estos casos, las parejas deben someterse, en primer lugar a una entrevista con un experto en genética para que les brinde asesoría, y posteriormente se les puede ofrecer una posibilidad para no transmitir tales enfermedades a sus futuros hijos, se trata del Diagnóstico Genético Preimplatacional, que hoy en día ha llegado a ser una realidad gracias a la combinación de la técnica de Fecundación in vitro (FIV) que nos permite el acceso tanto a gametos (ovocitos) como a embriones humanos; la técnica de micromanipulación que permite realizar biopsias del primer y segundo corpúsculo polar en ovocitos (Diagnóstico Genético Preconcepcional) y de blastómeros de embriones en estadios de 6-8 células (Diagnóstico Genético Postconcepcional).

El Diagnóstico Genético Preimplantacional (DGP) representa en la actualidad una alternativa al Diagnóstico Prenatal (DP) mediante biopsia corial o amniocentesis, para aquellas parejas portadoras de enfermedades genéticas graves, ya que el diagnóstico genético se realiza antes de que se produzca la implantación embrionaria en el útero materno.

Nuevas Dianas Farmacológicas y Variantes genotípicas asociadas con la edad de aparición de los síntomas motores de la EH.

En un estudio recientemente publicado en la revista Molecular Neurodegeneration por el grupo alemán de investigación de Taherzadeh-Fard y colaboradores, se han investigado nuevos genes que podrían estar relacionados con la diferente edad de aparición de la enfermedad de Huntington. La variación del número de repeticiones del triplete CAG en el gen de la huntingtina (HTT) es considerada hoy en día la variable principal que determina la edad de aparición de los primeros síntomas motores. Sin embargo, a pesar de esa fuerte correlación, continúa existiendo una variación muy significativa (de más de 40 años) en la edad de inicio de los síntomas en pacientes que presentan el mismo número de repeticiones.

Este estudio se centra en la respuesta al estrés oxidativo que tiene lugar en la mitocondria, que es el orgánulo celular que controla el estado energético de la célula. El abordaje se realiza desde dos puntos de vista: (1) la biogénesis de nuevas mitocondrias para aumentar la capacidad energética de la célula sometida a estrés oxidativo; (2) la señalización a través de vías que confluyen en la expresión de genes implicados en el metabolismo oxidativo y la cadena respiratoria mitocondrial. En el primero de ellos, se estudia el DNA mitocondrial (en relación con la cantidad de DNA nuclear), ya que la biogénesis de nuevas mitocondrias supone la replicación del genoma de este orgánulo. En el segundo, la atención se centra sobre la vía de señalamiento del PGC-1alfa (PPARGC1A o coactivador alfa del receptor activador de la proliferación de peroxisomas gamma). Los receptores activadores de la proliferación de peroxisomas (PPARs) son un grupo de receptores de localización nuclear que actúan como factores de transcripción de genes implicados en el metabolismo energético. Esas dianas de la red transcripcional activada por PGC-1alfa representa la principal aproximación a la modulación mitocondrial del estado oxidativo celular.

En el estudio se incluyeron 401 pacientes con diagnóstico de enfermedad de Huntington y con número variable de repeticiones en el gen HTT (desde 40 a 66 repeticiones). Como se ha dicho anteriormente, además de la cuantificación del DNA mitocondrial, se estudiaron polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) en genes diana de la vía del PGC-1alfa como: ERRalfa (gen ESRRA), Mitofusina 2 (gen MFN2), NRF-1 y NRF-2 (genes NRF-1, GABPA y GABPB), PGC-1beta (gen PPARGC1B), SIRT1 (gen SIRT1) y TFAM (gen TFAM). De todos los loci estudiados, destacamos tres de ellos, que codifican para las proteínas: NRF-1, TFAM y SIRT1. La proteína NRF-1 es un factor de transcripción nuclear de una multitud de genes, que regulan el metabolismo celular, la cadena respiratoria y la transcripción del DNA mitocondrial. También interactúa con otro factor de transcripción, el TFAM, implicado igualmente en los procesos de replicación y transcripción del genoma del orgánulo. Por último, destacamos la proteína SIRT1 – también conocida como sirtuína-1 deacetilasa dependiente de NAD –  relacionada con el envejecimiento y la regulación de la ingesta, que puede ser activada a través del resveratrol.

Mediante estudios de regresión múltiple se muestra una correlación significativa entre ciertos polimorfismos de los genes NRF-1, TFAM, PPARGC1A y CO1 (estos dos últimos descritos previamente en la bibliografía) y la edad de aparición de los síntomas motores de la enfermedad de Huntington. Con el estudio multivariante realizado posteriormente (incluyendo estos cuatro genes) se puede explicar el 4,8% de la varianza adicional residual. Además, se llega a la conclusión de que los genes NRF-1 y TFAM se encuentran en desequilibrio de ligamiento, lo que implica que la herencia de ambos genes es casi siempre conjunta, sin la existencia de recombinaciones. Un último resultado, relaciona los niveles de ATP intracelulares con la presencia de un alelo u otro en uno de los polimorfismos del gen NRF-1 (rs7781972T>A). La presencia del alelo A predice una menor concentración de ATP en los pacientes con genotipos homocigoto (AA) o heterocigoto (AT), con la consecuente disfunción celular producto de la insuficiente reserva energética. Aquellos individuos que presentan homocigosis TT contienen niveles significativamente mayores de ATP en sus células. Del estudio del DNA mitocondrial no se desprende ninguna relación significativa.

El papel principal del PGC-1alfa en la regulación de la función mitocondrial y la asociación entre esta disfunción mitocondrial y la patogénesis de la enfermedad de Huntington implica que la activación de esta proteína o de su vía de señalamiento podría suponer una diana farmacológica potencial para el tratamiento de la enfermedad de Huntington en un futuro. Asimismo, la determinación del polimorfismo del gen NRF-1 puede suponer una herramienta más de utilidad para predecir el estado energético más probable en que se encuentran las células del paciente. 

Taherzadeh-Fard et al. Molecular Neurodegeneration 2011, 6:32
http://www.molecularneurodegeneration.com/content/6/1/32
Traducido y Adaptado por: Dra Elena Sánchez Zapardiel Neurobiologa

Nuevas aproximaciones terapéuticas para la enfermedad de Huntington basadas en oligonucleótidos

Son muchas las líneas de investigación cuyo objetivo principal es establecer una terapia eficaz para la enfermedad de Huntington (EH). A pesar de que desde hace años se conoce la causa genética de esta enfermedad, las posibles dianas terapéuticas propuestas hasta ahora son básicamente neuroprotectoras. El principal inconveniente de este planteamiento es que, en el mejor de los casos, lo único que se lograría sería reparar el daño una vez que éste se ha producido.

Las principales células que se ven dañadas por la expresión de la huntingtina mutada son las neuronas. En ellas, el impacto que tiene la presencia de un alelo expandido se refleja a distintos niveles: reducción en la concentración de BDNF (factor neurotrófico derivado de cerebro), alteración del tráfico endosomal a través de los axones, acumulación de ROS (especies reactivas de oxígeno) debidas a la disfunción mitocondrial, agregación proteica e incremento de los procesos de autofagia.

La estrategia ideal a la hora de establecer una terapia para la enfermedad de Huntington es interferir en la expresión del alelo mutado de la huntingtina a través del silenciamiento del gen. La principal aproximación en esta dirección la constituye el desarrollo de RNA de interferencia (iRNA) y de los oligonucleótidos antisentido (ASOs). En una revisión publicada recientemente en The Journal of Clinical Investigation (Sah & Aronin, 2011) se recogen los principales avances en esta línea.

Al entrar en las células, el siRNA sintético inicia un proceso con consecuencias predecibles, ya que se sabe que este tipo de ribonucleótidos degradan únicamente los RNA mensajeros (mRNA) que tienen una secuencia específica, a través del complejo que forma con proteínas (RISC). Los ASOs se definen como oligonucleótidos antisentido de cadena simple de 15-25 pares de bases. Tras la entrada de éstos en el interior celular, se produce su unión al mRNA complementario, permitiendo su degradación mediada por RNAsa H, además de bloquear físicamente la traducción del mensajero al que se ha unido.

La terapia con oligonucleótidos puede realizarse a través de dos vías: alelo específica o no alelo específica. En esta última, podemos usar el mRNA completo de la huntingtina para el diseño de las secuencias de oligonucleótidos. Si bien, este planteamiento nos conduce a otra cuestión: ¿cómo evitamos que también se degrade la forma wild-type? Para lograr que nuestra diana sea específicamente el mRNA del alelo mutado se deben localizar secuencias únicas, bien en el triplete CAG (el que se encuentra expandido en la forma mutada) o bien diferencias de un único nucleótido (SNPs), en desequilibrio de ligamiento con el alelo mutado.

Aproximadamente el 50% de los pacientes con EH presentan un SNP en la región 3´UTR (rs362307), mientras que solo el 13% de los individuos sin EH lo tienen en heterocigosis. Los principales inconvenientes son su localización (en una región rica en GC) y que la diferencia de un solo nucleótido resulta generalmente insuficiente para discriminar la forma mutada de la no mutada.

Otra dificultad la constituye la vía de administración. La vía oral resulta muy poco efectiva, por la pobre absorción en el tracto gastrointestinal y el paso a través de la barrera hematoencefálica. Estas terapias requieren la administración directa al sistema nervioso central, vía intraparenquimal o intracerebroventricular. Se han estudiado en modelos animales varios reactivos de transfección (generalmente virales) cuya principal desventaja es el riesgo de citotoxicidad que suponen. Cabe añadir que al tratarse de una enfermedad crónica, también debe ser así la administración del tratamiento, para lo que se están estudiando sistemas de infusión intraparenquimales parecidos a aquellos que existen ya en fase de ensayo clínico para la enfermedad Parkinson.

En conclusión, las terapias con oligonucleótidos suponen un nuevo y prometedor campo de investigación enfocado al tratamiento de enfermedades de herencia dominante. En el caso de una enfermedad neurodegenerativa, como es el caso de la EH, se presentan toda una serie de retos añadidos a aquellos de seguridad y eficacia propios de este tipo de aproximaciones: la durabilidad y la vía de administración. El éxito de los ensayos in vitro e in vivo serán el primer paso para iniciar los ensayos clínicos de estas prometedoras terapias, cuyo principal potencial es su capacidad de modificar sustancialmente la progresión de la EH.

Dra Elena Sánchez-Zapardiel, Neurobiologa.

Conoce 7 Alimentos para poner tu Cerebro en forma

Cuando se trata de nuestro Cerebro, el viejo dicho "somos lo que comemos" adquiere un alto nivel de relevancia. Consumir los mejores alimentos para el cerebro aumentará nuestra capacidad de concentración, la agilidad mental, nuestra memoria y reducirá el impacto de las enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad, como la demencia y el Alzheimer.

Arándanos y Blueberries: Estudios de investigación realizados en animales  han descubierto que los arándanos ayudan a proteger al cerebro del estrés oxidativo y pueden reducir los efectos de la edad relacionados con enfermedades como el  Alzheimer o la demencia. Los estudios también han mostrado que las dietas ricas en arándanos mejoraron significativamente tanto la capacidad de aprendizaje y las habilidades motoras de ratas de edad avanzada, lo que los mentalmente equivalente a ratas mucho más jóvenes.  Se recomienda añadir  a nuestra dieta al menos 1 taza de arándanos al día, en cualquier forma  frescos, congelados o liofilizados y se pueden combinar con yogur o cereales cada mañana.

Tips para prevenir y tratar las escaras o úlceras de cúbito

Las escaras se producen cuando una persona se ve obligada a pasar la mayor parte de su tiempo en la cama debido a una enfermedad, parálisis o coma. La presión prolongada sobre partes específicas del cuerpo hace que la piel en principio se ponga rojiza, luego se forma una ampolla y posteriormente se ulcera. La prevención de úlceras por presión es crítica, ya que su tratamiento puede ser difícil e incluso requerir cirugía.

Las escaras pueden conducir a la infección y puede acelerar la muerte, además de causar sufrimiento que se ve agravado por la impotencia del paciente. La Clínica Mayo dice que una de las mejores maneras de prevenir úlceras por presión es cambiando la posición del paciente cada dos horas o menos. Esto no siempre es posible, si no puede girar al paciente físicamente.

Células madre mesenquimales genéticamente modificadas como propuesta terapéutica para la enfermedad de Huntington

Son muchas y diferentes las líneas de investigación abiertas cuyo objetivo es encontrar un tratamiento para enfermedades de tipo neurodegenerativo. La mayor parte de estos estudios centran sus esfuerzos en evitar la pérdida neuronal y la atrofia de las zonas cerebrales afectadas. En el caso de la enfermedad de Huntington (EH), la principal región que se ve alterada es el Cuerpo estríado. En la actualidad no existe ningún tratamiento aprobado para la EH, pero sí multitud de estudios con este objetivo. El defecto genético subyacente de la EH (la mutación en la proteína Huntingtina, que resulta en una expansión variable de residuos de glutamina) hace que sea necesario el silenciamiento del gen con la mutación. Por lo tanto, cualquier tratamiento debe considerar dos objetivos: el rescate de las células neuronales ya afectadas y la prevención de niveles tóxicos de proteína mutada que pueda aumentar el daño neuronal.