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8 jul. 2015

Nuevas Dianas Farmacológicas y Variantes genotípicas asociadas con la edad de aparición de los síntomas motores de la EH.

En un estudio recientemente publicado en la revista Molecular Neurodegeneration por el grupo alemán de investigación de Taherzadeh-Fard y colaboradores, se han investigado nuevos genes que podrían estar relacionados con la diferente edad de aparición de la enfermedad de Huntington. La variación del número de repeticiones del triplete CAG en el gen de la huntingtina (HTT) es considerada hoy en día la variable principal que determina la edad de aparición de los primeros síntomas motores. Sin embargo, a pesar de esa fuerte correlación, continúa existiendo una variación muy significativa (de más de 40 años) en la edad de inicio de los síntomas en pacientes que presentan el mismo número de repeticiones.

Este estudio se centra en la respuesta al estrés oxidativo que tiene lugar en la mitocondria, que es el orgánulo celular que controla el estado energético de la célula. El abordaje se realiza desde dos puntos de vista: (1) la biogénesis de nuevas mitocondrias para aumentar la capacidad energética de la célula sometida a estrés oxidativo; (2) la señalización a través de vías que confluyen en la expresión de genes implicados en el metabolismo oxidativo y la cadena respiratoria mitocondrial. En el primero de ellos, se estudia el DNA mitocondrial (en relación con la cantidad de DNA nuclear), ya que la biogénesis de nuevas mitocondrias supone la replicación del genoma de este orgánulo. En el segundo, la atención se centra sobre la vía de señalamiento del PGC-1alfa (PPARGC1A o coactivador alfa del receptor activador de la proliferación de peroxisomas gamma). Los receptores activadores de la proliferación de peroxisomas (PPARs) son un grupo de receptores de localización nuclear que actúan como factores de transcripción de genes implicados en el metabolismo energético. Esas dianas de la red transcripcional activada por PGC-1alfa representa la principal aproximación a la modulación mitocondrial del estado oxidativo celular.


En el estudio se incluyeron 401 pacientes con diagnóstico de enfermedad de Huntington y con número variable de repeticiones en el gen HTT (desde 40 a 66 repeticiones). Como se ha dicho anteriormente, además de la cuantificación del DNA mitocondrial, se estudiaron polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) en genes diana de la vía del PGC-1alfa como: ERRalfa (gen ESRRA), Mitofusina 2 (gen MFN2), NRF-1 y NRF-2 (genes NRF-1, GABPA y GABPB), PGC-1beta (gen PPARGC1B), SIRT1 (gen SIRT1) y TFAM (gen TFAM). De todos los loci estudiados, destacamos tres de ellos, que codifican para las proteínas: NRF-1, TFAM y SIRT1. La proteína NRF-1 es un factor de transcripción nuclear de una multitud de genes, que regulan el metabolismo celular, la cadena respiratoria y la transcripción del DNA mitocondrial. También interactúa con otro factor de transcripción, el TFAM, implicado igualmente en los procesos de replicación y transcripción del genoma del orgánulo. Por último, destacamos la proteína SIRT1 – también conocida como sirtuína-1 deacetilasa dependiente de NAD –  relacionada con el envejecimiento y la regulación de la ingesta, que puede ser activada a través del resveratrol.




Mediante estudios de regresión múltiple se muestra una correlación significativa entre ciertos polimorfismos de los genes NRF-1, TFAM, PPARGC1A y CO1 (estos dos últimos descritos previamente en la bibliografía) y la edad de aparición de los síntomas motores de la enfermedad de Huntington. Con el estudio multivariante realizado posteriormente (incluyendo estos cuatro genes) se puede explicar el 4,8% de la varianza adicional residual. Además, se llega a la conclusión de que los genes NRF-1 y TFAM se encuentran en desequilibrio de ligamiento, lo que implica que la herencia de ambos genes es casi siempre conjunta, sin la existencia de recombinaciones. Un último resultado, relaciona los niveles de ATP intracelulares con la presencia de un alelo u otro en uno de los polimorfismos del gen NRF-1 (rs7781972T>A). La presencia del alelo A predice una menor concentración de ATP en los pacientes con genotipos homocigoto (AA) o heterocigoto (AT), con la consecuente disfunción celular producto de la insuficiente reserva energética. Aquellos individuos que presentan homocigosis TT contienen niveles significativamente mayores de ATP en sus células. Del estudio del DNA mitocondrial no se desprende ninguna relación significativa.


El papel principal del PGC-1alfa en la regulación de la función mitocondrial y la asociación entre esta disfunción mitocondrial y la patogénesis de la enfermedad de Huntington implica que la activación de esta proteína o de su vía de señalamiento podría suponer una diana farmacológica potencial para el tratamiento de la enfermedad de Huntington en un futuro. Asimismo, la determinación del polimorfismo del gen NRF-1 puede suponer una herramienta más de utilidad para predecir el estado energético más probable en que se encuentran las células del paciente. 

Taherzadeh-Fard et al. Molecular Neurodegeneration 2011, 6:32
http://www.molecularneurodegeneration.com/content/6/1/32
Traducido y Adaptado por: Dra Elena Sánchez Zapardiel Neurobiologa