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17 may. 2011

Déficit de Energía en la Enfermedad de Huntington...

Recientemente en una revisión publicada en el The Journal Clinical of Investigation del pasado mes de febrero 2011, una de las claves principales en la fisiopatología de la enfermedad de Huntington es la alteración en el funcionamiento normal de la mitocondria la cual es el organelo  responsable de generar la energía necesaria para el funcionamiento de todas las células del cuerpo humano.

A grandes rasgos en este artículo se describen distintos hallazgos por los cuales los investigadores han demostrado que en la enfermedad de Huntington existe un deficit de energía no solo en el cerebro sino también en los tejidos perifericos como los musculos, lo cual explicaría la fatiga crónica. la debilidad muscular asi como la intolerancia al frío que presentan muchos pacientes.

A nivel cerebral se ha observado que los pacientes con EH hay una reducción del consumo de glucosa por la neuronas, especialmente la de los ganglios basales, incluso en los portadores de la mutación en estado presintomático. Un déficit de energía del cerebro también se ha sospechado basandose en un aumento de las concentraciones de lactato en los ganglios basales y la corteza occipital de pacientes en EH, así como una elevada proporción de lactato a piruvato en el LCR y hay una reducción de la síntesis y almacenamiento del ATP con bajos niveles del metabolito fosfocreatina. Diversos mecanismos que convergen son los responsables del déficit de energía en el cerebro; entre ellos tenemos una fosforilación oxidativa deteriorada, el estrés oxidativo, deterioro de manejo del calcio a nivel mitocondrial, el tráfico de las mitocondrias anormales, la desregulación de los factores clave de la biogénesis mitocondrial, Como el coactivador transcripcional PPAR y el coactivador-1α (PGC-1α), y la disminución de la glucólisis.

En la siguiente imagen se observa los distintos puntos del metabolismo Mitocondrial que se ven afectados por la proteína mutada Huntingnina Htt y las distintas dianas terapeuticas a considerar en circulos negros (i) Coenzyma Q10, (ii)Creatina, (iii) Terapias antioxidantes, (IV) terapias anaplerotica "Triheptanoin", (V)agonistas PPAR, (Vi)hemostasia del calcio y (Vii) transporte mitocondrial. (Hacer click en la imagen para ampliar).

Objetivos del tratamiento del deficit de energía en la EH

Al igual que en otras enfermedades neurodegenerativas, se han probado drogas modificadoras de la enfermedad que aún no están disponibles, y los enfoques terapéuticos para la mayoría de las mejoras energéticas se han orientado a proporcionar sustratos diseñados para ralentizar la progresión de la EH y no para compensar el déficit de energía. Una de estas terapias es la CREATINA (NEOTINE), que abarca varios efectos neuroprotectores como complementar el pool de energía intracelular y de la estabilización de las concentraciones intracelulares de calcio. La identificación de una disminución de los niveles de CREATINA en los cerebros del ratón R6 / 2 con EH alentó varios ensayos clínicos con la suplementación con creatina.
Por otra parte, los ensayos clínicos de antioxidantes diseñados para frenar la progresión de la enfermedad han sido decepcionantes. Un estudio a gran escala que evalúa los posibles efectos neuroprotectores de la COENZIMA Q10, un antioxidante de gran potencial y promotor de la función respiratoria, demostró una tendencia hacia la desaceleración de la enfermedad pero no alcanzó significación estadística. Los ensayos con dosis más altas están actualmente en curso.
Sobre la base de la hipótesis de que existe un déficit de sustratos para el ciclo de Krebs en la Enfermedad de Huntington se realizó ensayo clínico con un compuesto anaplerótico, el TRIHEPTANOIN un triglicérido que contiene siete carbono con acidos grasos que se metaboliza a acetil- CoA y propionil-CoA (un precursor del ciclo del ATC succinato intermedio). Este estudio muestra resultados alentadores para el metabolismo periférico en pacientes con EH, y, en particular, la fosforilación oxidativa en el músculo esquelétic. Sin embargo, el beneficio de los enfoques anapleróticos para el metabolismo energético del cerebro está aún por establecerse.
La identificación del PGC-1α como un componente clave de la fisiopatología de la EH es compatible con el uso de terapias dirigidas a la biogénesis mitocondrial. La activación de la familia del gen SIRT1 por el RESVERATROL, un potente polifenol que esta presente en las uvas y en productos derivados como vino, mosto, etc., y en otros alimentos como las ostras, el maní (cacahuate) y las nueces.
El RESVERATROL también se produce por síntesis química e induce la actividad mitocondrial mediante la activación de PGC-1α, como se evidencia por el aumento de las fibras musculares de tipo oxidativo, una mayor resistencia a la fatiga muscular y el aumento de la tolerancia al frío,. Asimismo, el RESVERATROL ha demostrado suprimir parcialmente los efectos deletéreos de la poliglutamina mutante de la Huntingnina Htt en nematodos, y modelos de ratón invirtiendo significativamente el deterioro motor y el deterioro cognitivo.
Además, los tratamientos que interfieren con la desregulación de la transcripción, como los inhibidores de la HISTONA deacetilasa, demostro una mejoria de la disfunción mitocondrial en las neuronas del estriado en ratones con EH través de la regulación de la homeostasis del calcio. En general, las múltiples funciones de la proteína mutada Huntingnina Htt en el metabolismo celular abogan por la combinación de aproximaciones terapéuticas con el fin de alterar significativamente el curso de la Enfermedad de Huntington y mejorar el metabolismo de la energía, incluida la recuperación de la función normal de la Huntingnina Htt en el transporte intracelular.

Traducido y Adaptado al Español 
Dr. Marta Talise